Potenciál perorálně užívané kyseliny hyaluronové v léčbě osteoartrózy

doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha

Potenciál perorálně užívané kyseliny hyaluronové v léčbě osteoartrózy

Osteoartróza je progresivní, chronické a degenerativní onemocnění kloubů charakterizované ztrátou kloubní chrupavky. Jeho léčba je převážně symptomatická, založená na podávání analgetik, nesteroidních antiflogistik, kortikosteroidů či látek potenciálně modulujících stavbu a funkčnost chrupavky. Takovou látkou je i kyselina hyaluronová, jejíž možný potenciál při perorálním způsobu podání v tomto článku pojednáván.

Klíčová slova: kyselina hyaluronová – HA – osteoartróza – gonartróza – bolest – léčba – chrupavka


Úvod
Počet nemocných s osteoartrózou (OA) ve vyspělých zemích stoupá. Kupříkladu v USA se v roce 1997 odhadovalo, že jí trpí 43 milionů obyvatel s předpokladem, že toto číslo do roku 2020 vzroste na více než 60 milionů [1]. Dle dnešních údajů Centra pro kontrolu nemocí (CDC) postihuje zánětlivé onemocnění kloubu jakékoli etiologie každého čtvrtého dospělého, tj. 54,4 miliony dospělých Američanů s předpokladem dosažení 78 milionů do roku 2040.

Těžké formy OA často vyžadují chirurgické řešení, u méně těžkých forem si vystačíme s léčbou konzervativní, jakkoliv její dlouhodobá účinnost stále není uspokojivá, tj. nejsme stále schopni dosáhnout kompletní regenerace postižené chrupavky a přilehlé tkáně. Využíváno je zde řady lékových forem, kdy účinná látka je podávána injekčně (intraartikulárně, periartikulárně, intravenózně) či perorálně [2]. Nejenom lékař, ale zejména nemocný může mít k doporučované léčbě různý postoj, obzvláště s vědomím, že injekční léčba vyžaduje potřebu pravidelně docházet do nemocnice, její aplikace není bezbolestná a záruka dlouhotrvajícího spolehlivého účinku zde schází. Nemocný zde může proto raději preferovat perorální suplementaci látkami ze skupiny chondroprotektiv, mezi kterými se dlouhodobé oblibě těší kyselina hyaluronová (HA), glukosamin či chondroitin sulfát. Mimochodem účinky nízkodávkové léčby HA na bolest kolena byly zdrojem mnoha výzkumů (například dávka HA ne vyšší než 240 mg/den ve srovnání s glukosaminem (1 500 mg/den) a chondroitinem sulfátem (675 mg/den) [3].

Stručně ke kyselině hyaluronové ve vztahu k OA
HA je vysokomolekulární polysacharid složený z opakujících se disacharidů kyseliny D-glukuronové a N-acetyl-D-glukosaminu [4]. Všichni obratlovci, a dokonce i několik mikroorganismů je schopno syntézy HA de novo. U člověka je HA přítomna v každé buňce pojivové tkáně a orgánech, jako jsou kůže, synoviální tekutina, krevní cévy, sérum, mozek, chrupavka, srdeční chlopně či pupečník [5]. Zejména synoviální tekutina je na množství HA bohatá – obsahuje 3–4 mg/ml [6].
HA je polysacharid se střední molekulovou hmotností (MW) v rozmezí od několika stovek do několika milionů, a proto má ve vodě vysokou viskozitu. Viskozita synoviální tekutiny je způsobena HA a slouží jako lubrikant pro kloubní pohyby, což má za následek téměř nulový koeficient tření v kloubní chrupavce. Je známo, že nemocní s OA mají snížené koncentrace HA v synoviální tekutině [7]. Význam HA zde však zahrnuje i prevenci denaturace chrupavky, ochranu vnější vrstvy chrupavky, blokování synoviálního zánětu, zvýšení hustoty chondrocytů či podporu metabolismu synovie [8].

Obecně se má za to, že pro naše tělo je obtížné tento polysacharid vstřebat. HA se po požití nevstřebává do těla jako vysokomolekulární polymer. Test využívající modelové buňky střevního epitelu (buňky Caco-2) odhalil, že HA s molekulovou hmotností přesahující 1 × 105 je absorbována poměrně málo. Naproti tomu, množství HA absorbované buňkami Caco-2 se zvyšuje, jestliže MW HA klesá na 7 × 104, 2 × 104 nebo 5 × 103 [9]. Kurihara a kol. uvádí, že HA s vysokou MW je střevními bakteriemi rozkládána na 2–6členné polysacharidy a tyto jsou částečně absorbovány do těla tenkým střevem. Vstřebané volné polysacharidy migrují do kloubů a jiných tkání [10,11].

Další mechanismus objasnil Asari et al. v roce 2010 [12]. Identifikoval signální kaskádu, ve které jsou receptory na buňkách střevního epitelu (Toll-like receptor-4; TLR-4) aktivovány perorální HA. HA tímto zvyšuje produkci protizánětlivě působícího interleukinu-10 (IL-10) a up-reguluje expresi supresoru cytokinové signalizace 3 (SOCS3) a down-reguluje expresi pleiotropinu, čímž v animálním modelu významně potlačovala rozvoj artritidy – obrázek 1 [8].

Klinické zkušenosti s perorální HA
V odborné literatuře je k dispozici celá plejáda randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických studií cíleně hodnotících přínos perorálně podávané kyseliny hyaluronové v léčbě gonartrózy.

Hatayama a kol. léčili 24 japonských pacientů s chronickou bolestí kolene (HA skupina, n = 13; placebo skupina, n = 11, průměrný věk: 47,5 let) suplementací s obsahem HA v dávce 60 mg/den po dobu 2 týdnů. Skupina s HA vykazovala významné zlepšení bolesti a nepohodlí v koleni ve srovnání se skupinou s placebem (p < 0,05) [13].

V témže roce v USA Kalman a kol. léčili 20 osob ve věku ≥40 let s OA kolena (HA skupina, n = 11; placebo skupina, n = 9, průměrný věk: 56,3 let) směsí HA v dávce 80 mg/den (obsah HA, 48 mg/den) nebo placebo po dobu 2 měsíců. Skóre WOMAC v obou skupinách odhalilo významné zlepšení bolesti kolene ve srovnání s výchozí hodnotou (p < 0,05). V dotazníku SF-36 v2 se skóre skupiny HA významně zlepšilo oproti výchozí hodnotě (p < 0,05) pro tělesnou bolest a souhrn fyzické komponenty [14].

Hned v roce následujícím byly publikovány další práce využívající vysoce čištěný HA (čistota více než 98 %), což umožnilo provést korelaci možného klinického přínosu právě s HA. Iwaso a kol. japonským pacientům s bolestí kolene (HA skupina, n = 16; placebo skupina, n = 17, průměrný věk: 58,3 let) podával HA v dávce 240 mg/den nebo placebo po dobu 8 týdnů. Skóre JKOM se významně zlepšilo ve srovnání s výchozí hodnotou v obou skupinách (p < 0,01), zejména u 26 pacientů ve věku 50–65 let. Významné zlepšení bolesti a ztuhlosti kolena bylo však zaznamenáno ve skupině s HA ve srovnání s placebem (p < 0,05) [15]. Sato a kol. léčil 37 Američanů s gonartrózou 200 mg/den HA nebo placebem po dobu 8 týdnů (HA skupina, n = 20; placebo skupina, n = 17, průměrný věk: 70,8 let). Hodnocené skóre WOMAC se významně zlepšilo v obou skupinách oproti výchozí hodnotě (p < 0,05), zejména pak u nemocných se skóre WOMAC vyšším než 10. Navíc celkové skóre WOMAC a skóre běžných denních aktivit byly významně zlepšeny ve skupině s HA ve srovnání se skupinou s placebem (p < 0,05) [16]. Möller a kol. provedl retrospektivní kohortovou studii ve Španělsku, ve které byla HA srovnávána s paracetamolem. Šedesáti devíti pacientům s OA kolena a synovitidou byla podávána směs HA v dávce 80 mg/den (obsah HA, 48 mg/den) nebo paracetamol po dobu 6 měsíců. Ultrasonografie ukázala, že průběh synovitidy v suprapatellárním recesu byl významně snížen ve skupině HA ve srovnání se skupinou paracetamolem (p < 0,0001) a stejně tak zde byl nižší i počet závažných případů synoviálního výpotku (p < 0,001) [17].

Z let následujících pak zmiňme ještě několik dalších zajímavých prací. Nagaoka a kol. 40 japonským pacientům s OA kolena (HA skupina, n = 19; placebo skupina, n = 21, průměrný věk: 62,9 let) podával perorální směs HA v dávce 1800 mg/den (obsah HA, 60 mg/den) nebo placebo po dobu 4 měsíců se zřejmým přínosem ve skupině HA ve smyslu celkově kladné odezvy i úlevy od bolesti (p < 0,05) [18]. Yoshimura a kol. 29 japonským sportovcům (průměrný věk: 20 let) podával směs HA v dávce 4 800 mg/den (obsah HA 72 mg/den) nebo placebo po dobu 12 týdnů. Hladiny kostních metabolických markerů N-terminálních telopeptidů kostně specifického kolagenu typu I v moči byly významně nižší ve skupině HA (p < 0,05) [19]. Tashiro a kol. pak uvádí studii, ve které byla 38 japonským pacientům s OA kolena (průměrný věk: 69,9 let) podávána vysoce čistá HA (více než 97 %) v dávce 200 mg/den nebo placebo po dobu 12 měsíců. Během studie byli pacienti požádáni, aby jako součást léčby prováděli denně posilovací cvičení kvadricepsů. Kvalita života dle skóre JKOM se významně zlepšila ve skupině s HA oproti skupině s placebem (p < 0,05), přičemž tento trend byl patrnější u pacientů ve věku ≤70 let (n = 21) – obrázek 2 [20].

Dále pak Martinez-Puig a kol. 50 zdravým osobám vykazujícím kolenní diskomfort (VAS mezi 1 a 4; průměrný věk: 59,6 let) podávali směs HA v dávce 80 mg/den (HA obsah, 48 mg/den) nebo placebo po dobu 90 dnů s hodnocením pomocí izokinetického dynamometru. Maximální točivý moment byl významně vyšší ve skupině s HA než ve skupině s placebem (p < 0,05). Ve skupině s HA byla rovněž celková extenze kolena a průměrná síla extenze kolena významně vyšší než hodnoty ve skupině s placebem (p < 0,05) [21].

Moriña a kol. v metaanalýze dvou randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií zahrnujících celkem 148 pacientů s mírnou bolestí kolene ve věku od 20 do 75 let porovnával perorální směs HA v dávce 80 mg/den (obsah HA 48 mg/den) a placeba po dobu 3 měsíců. Analýza ukázala, že postižený kloub vykazoval větší flexi ve skupině s HA než ve skupině s placebem (p = 0,039). Výsledek ultrazvukového vyšetření synoviálního výpotku ukázal, že synoviální výpotek byl významně snížen ve skupině s HA (p = 0,029). Vyhodnocení pomocí VAS ukázalo, že bolest kolene se dále zlepšila ve skupině s HA ve srovnání s nálezy při volbě placeba (p = 0,0036) [22].

V roce 2014 Sánchez a kol. 68 pacientům s mírnou bolestí kolene (průměrný věk: 69,5 let) podával perorální směs HA v dávce 80 mg/den (obsah HA 48 mg/den) nebo placebo po dobu 90 dnů. Významné zlepšení bolesti kolene podle VAS bylo zaznamenáno ve skupině s HA ve srovnání s placebem (p = 0,0005). Ultrazvukové vyšetření ukázalo, že synoviální výpotek byl snížen ve skupině s HA (p = 0,04). Výsledek s použitím izokinetického dynamometru ukázal, že svalová síla byla významně vyšší u pacientů ve skupině s HA než u pacientů s placebem (p = 0,03). Krevní testy na expresi RNA ukázaly, že exprese genů souvisejících s metabolismem glykosaminoglykanů a dynamikou extracelulární matrix se mezi skupinami s HA a placebem lišila. Mezi nimi byla v suplementované skupině zjištěna snížená genová exprese glukuronidázy-beta (GUSB), matrix metalopeptidázy 23B (MMP23B), xylosyltransferázy II (XYLT2) a heparansulfátu 6-O-sulfotransferázy 1 (HS6ST1). Korelační analýza ukázala přímý vztah mezi genovou expresí MMP23B, která se podílí na rozpadu extracelulární matrix, a intenzitou bolesti; zjištěn byl též inverzní vztah mezi genovou expresí HS6ST1, která je odpovědná za 6-O-sulfataci heparan sulfátu, a ukazatelem svalové síly kolena [23].

Nelson a kol. 40 nemocným s OA kolene (VAS > 50; průměrný věk: 61 let) podával perorální směsí HA v dávce 80 mg/den (obsah HA, 56 mg /den) nebo placebo po dobu 3 měsíců. Významná zlepšení ve VAS, celkovém skóre WOMAC a skóre bolesti WOMAC byla pozorována ve skupině s HA ve srovnání s placebem (p < 0,05). Analýza séra a synoviální tekutiny ukázala, že hladiny zánětlivých cytokinů byly významně zvýšeny ve skupině s placebem (p < 0,05) a naopak významně sníženy ve skupině s HA (p < 0,05). Pokud jde o bradykinin, jenž souvisí se zánětem a bolestí, a leptin související s OA způsobenou obezitou, hladiny obou látek byly významně nižší ve skupině s HA než v placebovém rameni studie (p < 0,05). Rychlost obratu HA v synoviální tekutině byla významně snížena ve skupině s HA (p = 0,046) [24].

Příznivé účinky perorálně užívané suplementace HA oproti placebu popisuje též Jensen a kol. Skupině 72 nemocných s gonartrózou (průměrný věk: 47,2 let) podával první 2 týdny směs HA v dávce 45 ml/den (obsah HA, 225 mg/den) a další 2 týdny 30 ml/den (obsah HA, 150 mg/den). Po 2 týdnech podávání se bolest kolene hodnocená pomocí VAS významně zlepšila ve skupině s HA ve srovnání s výchozí hodnotou (p < 0,05). Naopak ve skupině s placebem nebylo zaznamenáno žádné zlepšení bolesti kolene. Perorální HA tedy může zmírnit bolesti kolen [25].

Nejnověji přínos perorálního HA popisuje Ricci a kol. u 60 osob (věk 40-70 let). Při 3měsíční kúře takováto kúra vedla k obdobnému zlepšení jako intraartikulárně aplikovaný HA ve smyslu úlevy od bolesti [26]. Nejnověji pak analogické výsledky dosahuje též Cicero et al. ve skupině 60 nemocných, u kterých aplikace HA o různé velikosti oproti placebu při 56denním sledování pozoruje zlepšení v symptomatice onemocnění, úlevě od bolesti a navíc i nižší s/potřebě nesteroidních antiflogistik [27].

Závěr
Populace na celém světě demograficky rychle stárne. Vedle terapie indikované lékařem se stále častěji ke slovu dostává samoléčba, jakkoliv můžeme diskutovat její přínosy i možná rizika. Ve vztahu k mírnějším formám artrózy kolenních kloubů perorálně podávaná kyselina hyaluronová představuje látku s vysoce příznivým bezpečnostním profilem a s poukazem na výše uvedené studie též látku s poměrně slušně doloženým přínosem vycházejícím z dobře popsaného mechanismu působení.

Literatura
1. Centers for disease control and prevention Prevalence of arthritis-United States, 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;50:334–6.
2. Peyron JG, Balazs EA. Preliminary clinical assessment of Na-hyaluronate injection into human arthritic joints. Pathol Biol. 1974;22:731–6.
3. Nakamura H, Nishioka K. Effects of glucosamine/chondroitin supplement on osteoarthritis: involvement of PGE2 and YKL-40. Jpn J Joint Dis. 2002;11:175–84.
4. Fraser JR, Laurent TC, Laurent UB. Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover. J Intern Med. 1997;242:27–33.
5. Laurent TC, Fraser JR. Hyaluronan. FASEB J. 1992;6:2397–402.
6. Balazs EA, Watson D, Duff IF et al. Hyaluronic acid in synovial fluid. I. Molecular parameters of hyaluronic acid in normal and arthritic human fluids. Arthritis Rheum. 1967;10:357–76.
7. Bagga H, Burkhardt D, Sambrook P et al. Longterm effects of intraarticular hyaluronan on synovial fluid in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol. 2006;33:946–50.
8. Oe M, Tashiro T, Yoshida H et al. Oral hyaluronan relieves knee pain: a review. Nutr J. 2016;15:11.
9. Hisada N, Satsu H, Mori A et al. Low-Molecular-Weight Hyaluronan Permeates through Human Intestinal Caco-2 Cell Monolayers via the Paracellular Pathway. Biosci Biotechnol Biochem. 2008;72:1111–4.
10. Ishibashi G, Yamagata T, Rikitake S et al. Digestion and fermentation of hyaluronic acid. Journal for the integrated study of dietary habits. 2002;13(2):107–11.
11. Balogh L, Polyak A, Mathe D et al. Absorption, uptake and tissue affinity of high-molecular-weight hyaluronan after oral administration in rats and dogs,” J Agric Food Chem. 2008;56:10582–93.
12. Asari A, Kanemitsu T, Kurihara H. Oral administration of high molecular weight hyaluronan (900 kDa) controls immune system via Toll-like receptor 4 in the intestinal epithelium. J Biol Chem. 2010;285:24751–8.
13. Hatayama T, Nagano M, Yamaguchi N et al. The effect of a supplement on knee pain and discomfort evaluated by visual analogue scale(VAS): a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Kenko-shien. 2008;10:13–7.
14. Kalman DS, Heimer M, Valdeon A et al. Effect of a natural extract of chicken combs with a high content of hyaluronic acid (Hyal-Joint®) on pain relief and quality of life in subjects with knee osteoarthritis: a pilot randomized double-blind placebo-controlled trial. Nutr. J. 2008;7.
15. Iwaso H, Sato T. Examination of the efficacy and safety of oral administration of Hyabest® (J)-highly-pure hyaluronic acid for knee joint pain. J Jpn Soc Clin. Sports Med. 2009;58:566–72.
16. Sato T, Iwaso H. An Effectiveness study of hyaluronic acid Hyabest® (J) in the treatment of osteoarthritis of the knee on the patients in the United State. J New Rem & Clin. 2009;58:551–8.  
17. Möller I, Martinez-Puig D, Chetrit C. Oral administration of a natural extract rich in hyaluronic acid for the treatment of knee OA with synovitis: a retrospective cohort study. Clin Nutr Suppl. 2009;4:171–2.
18. Nagaoka I, Nabeshima K, Murakami S et al. Evaluation of the effects of a supplementary diet containing chicken comb extract on symptoms and cartilage metabolism in patients with knee osteoarthritis. Exp Ther Med. 2010;1:817–27.
19. Yoshimura M, Aoba Y, Watari T et al. Evaluation of the effect of a chicken comb extract-containing supplement on cartilage and bone metabolism in athletes. Exp Ther Med. 2012;4:577–80.
20. Tashiro T, Seino S, Sato T et al. Oral administration of polymer hyaluronic acid alleviates symptoms of knee osteoarthritis: a double-blind, placebo-controlled study over a 12-month period. ScientificWorldJournal. 2012;2012:167928.
21. Martinez-Puig D, Möller I, Fernández C et al. Efficacy of oral administration of yoghurt supplemented with a preparation containing hyaluronic acid (Mobilee™) in adults with mild joint discomfort: a randomized, double-blind, placebo controlled intervention study. Mediterr J Nutr Metab. 2013;6:63–8.
22. Moriña D, Solà R, Valls RM et al. Efficacy of a Low-fat Yogurt Supplemented with a Rooster Comb Extract on Joint Function in Mild Knee Pain Patients: A Subject-level Meta-analysis. Ann Nutr Metab. 2013;63:1386.
23. Sánchez J, Bonet ML, Keijer J et al. Blood cells transcriptomics as source of potential biomarkers of articular health improvement: effects of oral intake of a rooster combs extract rich in hyaluronic acid. Genes Nutr. 2014;9:417.
24. Nelson FR, Zvirbulis RA, Zonca B et al. The effects of an oral preparation containing hyaluronic acid (Oralvisc®) on obese knee osteoarthritis patients determined by pain, function, bradykinin, leptin, inflammatory cytokines, and heavy water analyses. Rheumatol Int. 2015;35:43–52.
25. Jensen GS, Attridge VL, Lenninger MR et al. Oral intake of a liquid high-molecular-weight hyaluronan associated with relief of chronic pain and reduced use of pain medication: results of a randomized, placebo-controlled double-blind pilot study. J Med Food. 2015;18:95–101.
26. Ricci M, Micheloni GM, Berti M et al. Clinical comparison of oral administration and viscosupplementation of hyaluronic acid (HA) in early knee osteoarthritis. Musculoskelet Surg. 2017;101(1):45-49.
27. Cicero AFG, Girolimetto N, Bentivenga C et al. Short-Term Effect of a New Oral Sodium Hyaluronate Formulation on Knee Osteoarthritis: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Diseases. 2020 Jul 8;8(3):26.

Obrázek 1: Antiartrotický mechanismus perorálně podávané HA [8]


Obrázek 2: Vliv perorálně podávané HA na skóre JKOM [20]